Installés à Arles dès le début du XIIe siècle, les Hospitaliers de l'Ordre de Saint-Jean de Jérusalem – plus connus aujourd'hui sous le nom de chevaliers de l'Ordre de Malte – ont marqué en profondeur le paysage social, économique et architectural de la ville jusqu'à la Révolution française.
Après les premières fondations dans le faubourg de Trinquetaille – un hospice et une commanderie construits à l'origine autour d'une église dédiée à Saint-Thomas, mais disparus au XIVe siècle – c'est à l'abri des remparts de la ville que les chevaliers s'installent, dans un quartier près du Rhône. Ils y refondent l'ancienne commanderie de Saint-Thomas, formant le noyau de ce qui deviendra au XVIIesiècle le Grand Prieuré de l'Ordre de Malte en Provence, situé à l'origine à Saint-Gilles-du-Gard. La Provence, qui fait partie des huit Langues constituant l'organisation de l'Ordre de Malte en Europe, représente alors sur un territoire s'étendant de Toulouse à Genève. Elle est la plus ancienne à avoir été instituée et comprend un nombre important de commanderies, qui dépendent en bonne partie du Grand Prieuré d'Arles.
Réaménagé et embelli au cours des siècles, le Grand Prieuré constitue l'un des plus importants ensembles d'architecture Renaissance et classique d'Arles. Le bâtiment et la commanderie de Saint-Pierre qui lui est accolée – construite au XVe siècle, elle est la maison urbaine du commandeur de Saliers en Camargue –, sont tous deux acquis par le peintre néoclassique arlésien Jacques Réattu (1760-1833), entre 1796 et 1822. L'ensemble devient un musée en 1868, après la mort de sa fille et unique héritière Élisabeth Grange. Il constitue aujourd'hui encore l'écrin du musée des beaux-arts et d'art contemporain de la ville.
